(一)发病原因
胃癌的病因迄今尚未完全阐明，大量研究资料表明胃癌的发生是多种因素综合作用的结果，归纳如下。
1.外界因素 胃通过饮食与外界接触，某些致癌因素可发挥致癌作用。
(1)N-亚硝基化合物:1956年Magee等证明二甲基亚硝胺有致癌作用，并在大鼠成功诱发肝癌。以后学者又相继证实有200余种亚硝基化合物在动物可以致癌。有些也可在多种动物诱发胃癌。在人类，胃液中亚硝胺前体——亚硝酸盐含量与胃癌的患病率有非常明显的相关性。现已知致癌的亚硝胺化合物有两大类:①N-亚硝胺;②N-亚硝酰胺。前者多为挥发性，经细胞微粒体的激活损伤遗传物质DNA才能显示致癌作用;后者则可直接损伤DNA，故与胃癌发病的关系更为密切。
自然界N-亚硝基化合物广泛存在，腌渍食品、酸菜含N-亚硝基化合物。可随食物直接进入人体称外源性。而其前体如二级胺和亚硝酸盐在自然界存在更广泛，进入人体后在适宜的酸度(pH1~3)下经化学过程，或在细菌作用下经生物合成过程形成亚硝基化合物，称内源性。生物合成过程更为重要。催化这种合成的细菌有多种，胃内环境有利于这些细菌生长时，如胃酸过低等可间接促进N-亚硝基化合物合成。
饮食因素对于胃癌发病的影响，已受到各国肿瘤研究工作者的重视。可能的饮食致癌因素为经常食用烟熏、烤炙食品(含苯并芘)或腌渍食品、酸菜(含N-亚硝基化合物)。近年来的研究又提出了保护因素，如牛奶、动物蛋白、新鲜蔬菜和一些水果等。最近日本和美国胃癌发病率的下降都被归于饮食情况的改善，但是饮食与肿瘤的关系及其致癌机制的研究是极其复杂的。食物中既可能存在起直接作用的致癌物，不论是自然存在或在食物烹调、加工、贮藏过程中产生的;食物摄入人体后也可能在体内一些因素作用下形成致癌物。在致癌过程中，有的物质起着启动致癌物的作用，有的起着促癌或抑癌的作用，而且还与人体内复杂的代谢、生物转化过程交织在一起，因此很难从这些复杂的因素中找到肯定的联系。实验资料可用于评价饮食和代谢因素在人类胃癌发生中的作用，如其结果与流行病学证据相一致时，其结果才令人信服。
我国胃癌综合考察流行病学组对国内胃癌高、低发病区的调查结果表明胃癌与饮食关系密切。在杂色曲霉毒素诱发大白鼠肝癌的实验中，曾见到胃腺癌的发生。从调查地区的主副食品及患者的胃液中可以检出杂色曲霉和构巢曲霉等真菌，胃癌高发地区的检出率显然高于低发地区，可以提示霉粮是一个与胃癌有关的危险因素。
高盐的盐渍食品被认为是胃癌发生的另一种危险因素。我国胃癌高发地区居民每人每年摄盐量为9kg以上，而低发地区居民的摄盐量则为4~7.5kg。对比调查还发现胃癌高发地区的食物品种多较单纯，而低发地区的副食品种类多，新鲜蔬菜、豆类及动物蛋白的摄入量也多，这可能表明胃癌与营养素失去平衡有关。此外，调查统计提示新鲜蔬菜进食量与胃癌调整死亡率呈负相关，可以认为新鲜蔬菜是一种保护性因素。新鲜蔬菜富含维生素A、C和矿物质。维生素A与上皮再生和维持其正常功能有关，维生素C可阻断亚硝酸盐与仲胺在胃内合成亚硝基化合物。已证实铁缺乏与Plummer-Vinson综合征有关，后者与食管癌和胃癌的发生有关，故铁缺乏与胃癌的发病有间接关系。
(2)幽门螺杆菌(helicobacter pylori，HP)感染:近年普遍认为幽门螺杆菌感染与胃癌发病有关。1994年WHO已将其列为第一类胃癌危险因子。国内外流行病学调查资料表明胃癌发病率与HP感染率呈正相关，HP感染者胃癌危险性较非感染者增高6倍。同时发现胃癌高发区，HP感染年龄提前。我国兰州10岁以下儿童感染率已达40%~50%，福建长乐市5岁以下儿童竟达50%，明显高于低发区。在正常胃黏膜中很少能分离到幽门螺杆菌，而随胃黏膜病变加重，幽门螺杆菌感染率增高;测定胃癌病人的血清，发现其幽门螺杆菌抗体阳性率明显高于对照组，为胃癌的危险因素。HP参与胃癌的发生，其机制是多方面的。HP本身的代谢可以产生一些毒性物质，如尿素、磷脂酶等，这些物质可以降低局部环境的酸性并导致上皮细胞损伤，产生慢性萎缩性胃炎;另外HP感染造成胃黏膜炎性细胞浸润，使氧自由基增多及多种细胞因子释放，导致DNA损伤及细胞凋亡。多项研究表明HP感染者其胃黏膜上皮细胞凋亡指数明显增高。细胞凋亡刺激上皮细胞增殖或导致胃黏膜萎缩，是胃癌发生的主要环节。胃癌患者的HP感染率各家报道不一，除与检查方法和抽样人群不同有关外可能尚与胃癌的病期、病理类型、病变部位有关。Asaka等发现早期胃癌HP阳性者为93%，明显高于健康对照者，也高于晚期胃癌患者。有人认为肠型早期胃癌HP感染率高于弥漫型早期胃癌，但也有报告两者无明显差别。Menegtti等分析了307例非贲门区(胃窦、胃体、胃底)胃癌患者HP血清抗体阳性率为81%~83%，之间无显著差异，但明显高于贲门癌患者。表明胃癌与HP定居部位和炎症有关。Parsonnet提出HP导致胃癌的3种假说:
①细菌代谢产物直接转化胃黏膜。
②HP的DNA整合宿主细胞DNA。
③引起炎症反应，继而产生基因毒作用。
目前大量研究资料支持第三种假说，即以慢性活动性胃炎——慢性萎缩性胃炎——肠化——不典型增生——胃癌的模式发展。现已公认，萎缩性胃炎多与HP感染有关;HP与肠化的关系也多有研究，Fontham等发现HP感染者肠化生的危险性是非感染者的4.7倍;一组用PCR法检测胃黏膜HP的研究结果显示，异型增生组HP检出率为89.5%，显著高于对照组(27.5%)。Recananen对17例HP阳性异型增生进行治疗，有7例随HP清除和炎症好转异型增生也消失。因此，多数学者认为HP主要是作为启动因子作用于癌变的起始阶段，即在活动性胃炎，萎缩性胃炎和肠化发展中起主要作用，以后阶段是否起作用尚不清楚。一般认为，从接触病因到胃癌发生约需10~20年，而从胃癌发生到胃癌发展而确诊又需相当长的时间。研究表明HP可使上皮细胞增生活跃，既与细菌的毒素(尿毒酶、磷脂酶等)有关，也与宿主的反应(多种细胞因子如TNF、干扰素等)有关。新近研究表明HP可促进胃上皮细胞凋亡而刺激代偿性增生。一旦凋亡受抑，癌变可能发生。关于Parsonnet的其他两种假说资料尚少。最近有人提出从慢性胃炎到胃癌发病的序列学说，即慢性胃炎-萎缩-肠化-异型增生-胃癌，而HP感染是慢性胃炎的最重要病因，胃癌的发生是随着慢性胃炎进行性发展的一个多步骤、多因素的过程。HP是胃癌发生的一个重要危险因素，它与宿主因素及多种外在因素相互作用、相互影响，最终导致胃癌的发生(图1)。
(3)真菌:真菌毒素可以诱发大鼠胃腺癌或胃的癌前病变。已证实杂曲霉菌及其代谢产物与N-亚硝基化合物有协同致癌作用。有些真菌也可合成N-亚硝胺。长期食用发霉食物可能是致癌的重要因素。
(4)血吸虫病:有报道胃血吸虫病癌变率可达50%~75%。目前尚未从血吸虫卵中提取出致癌物质，是否与虫卵的机械刺激或毒素有关，有待证实。
(5)地理环境因素:世界各国对胃癌流行病学方面的调查表明，不同地区和种族的胃癌发病率存在明显差异。这些差异可能与遗传和环境因素有关。有些资料说明胃癌多发于高纬度地区，距离赤道越远的国家，胃癌的发病率越高。也有资料认为其发病与沿海因素有关。这里有不同饮食习惯的因素，也应考虑地球化学因素以及环境中存在致癌物质的可能。
我国胃癌综合考察流行病学组曾调查国内胃癌高发地区，如祁连山内流河系的河西走廊、黄河上游、长江下游、闽江口、木兰溪下游及太行山南段等地，发现除太行山南段为变质岩外，其余为火山岩、高泥炭，局部或其一侧有深大断层，水中Ca2 /SO4比值小，而镍、硒和钴含量高。考察组还调查胃癌低发地区，如长江上游和珠江水系等地，发现该区为石灰岩地带，无深大断层，水中Ca2 /SO4比值大，镍、硒和钴含量低。已知火山岩中含有3、4-苯并芘，有的竟高达5.4~6.1μg/kg，泥炭中有机氮等亚硝胺前体含量较高，使胃黏膜易发生损伤。此外，硒和钴可引起胃损害，镍可促进3、4-苯并芘的致癌作用。以上地理环境因素是否为形成国内这些胃癌高发地区的原因，值得进一步探索。
(6)其他因素:大量调查资料表明，社会、经济、地理、心理和饮食行为及习惯等在胃癌发病中有一定作用。高盐饮食、吸烟也有一定关系。有报道胃癌患者血液、毛发和组织中铬、钴、硒、铜、锰等的含量和比例发生变化，可能与土壤有关，但缺乏量效关系的确实资料。
2.内在因素
(1)遗传因素和基因变异:胃癌发病有家族聚集倾向，患者家属中胃癌发病率高于一般人2~4倍。在ANO血型不同人群间胃癌发病率可能存在差异，不同种族间也有差异，有人统计A型者的胃癌发病率要比其他血型的人高20%，但也有一些报告认为不同血型者的胃癌发生率并无差异。近年来有人研究胃癌的发病与HLA的关系，尚待进一步做出结论。调查资料表明遗传因素在胃癌发病中有重要作用。
近年发现胃癌细胞及其癌前病变细胞存在染色体异常，在数目方面染色体多为异倍体;在结构方面可出现染色体重排、断裂、缺失等异常。
晚近发现，人体正常细胞中存在多种原癌基因和抗癌基因，合称癌相关基因。皆是DNA上的一段序列。它们在细胞正常分化生长和个体发育中不仅无害，而且具有生物学功能。在不同致癌因子作用下，癌相关基因发生变异而失去正常生理作用，潜在的致癌功能被激活。其中活化的原癌基因称作癌基因。研究表明单个癌基因活化或抗癌基因变异不足引起细胞癌变，需多个癌相关基因多步骤多阶段的协同作用才能使细胞恶性转化。不同肿瘤癌相关基因变异的种类和途径有所不同，每个变异基因在致癌过程中可能只在某一步骤中发挥作用。因此，肿瘤的形成需要很长的发展过程，而且受机体内外多种因素影响。
近20余年来随着现代细胞分子生物学理论和技术的发展，利用新的生物工程学技术，如克隆与序列分析、DNA重组、分子杂交、单抗和ELISA技术、PCR、限制性长度多态性分析和基因转染等对胃癌的癌变过程进行了大量的研究工作，现已明确的有关癌基因有met、EGFR、erB2、akt-2和ras等，主要活化方式为点突变、扩增、甲基化改变、过量表达、重排和外源性插入等，如met、EGFR、erB2、akt-2的扩增或过量表达，H-ras基因第12位密码子突变等。抗癌基因有p53、p16、Rb、nm23和APC等，以点突变和缺失为主，如p53第174和280位密码子突变，APC第11外显子缺失，Rb缺失和重排等。这些异常基因在癌变过程的不同时期影响细胞异型增生，癌细胞的分化程度、浸润和转移。只是目前尚未明确基因变化的顺序和特异性染色体变化。现已明确met、ras基因过量表达发生在癌变早期，met、EGFR、erB2、akt-2的扩增与肿瘤快速生长有关，发生在胃癌进展期，met-2、erB2扩增者大多有淋巴结转移和血管癌栓。nm23、p16基因的缺失或表达水平低下以及p53点突变或缺失者癌细胞分化程度低，浸润和转移能力强，故与恶性表型相关。肠化和不典型增生发现p53点突变可能是癌变的指标。APC基因缺失多见与肠型胃癌，其点突变多见于弥漫型胃癌，Rb基因缺失和重排见于黏液腺癌。将正常p53基因导入p53异常的细胞可抑制该细胞增殖。
DNA甲基化是在转录水平的基因调控方式之一，甲基化后的基因活性减低，是维持细胞遗传稳定性的重要因素。在肿瘤和转化细胞中，总基因组和某些癌基因甲基化水平减低或模式改变。上海市消化疾病研究所应用3H-SAM掺入法和HPLC法及Southern blot分析，证实人胃癌细胞中，总基因组和相关癌基因甲基化水平下降。而癌前病变区有半数的c-myc和H-ras基因低甲基化。并证实总基因甲基化水平越低，癌细胞分化程度越差。
(2)细胞凋亡和增殖的失调:正常组织内部的平衡主要是细胞增殖和死亡的平衡，过多的生长是细胞过少死亡及过多繁殖的结果。而细胞死亡过程的紊乱与肿瘤的形成密切相关。现已知细胞死亡的方式有2种:坏死和凋亡。
细胞凋亡是一种生理性的、高度程序化的、自动的细胞死亡过程。以细胞固缩，染色质浓集，凋亡小体形成及细胞核DNA特征性降解为特征。细胞凋亡不仅具有维持组织内细胞数稳定的功能，而且可以维持基因型的准确性，减少表型变异，消除变化的基因型。从而阻止癌变发生。因此，细胞凋亡的异常可能是癌变过程的重要环节之一。
现已明确，调节细胞凋亡的因素有多种，严格按照程序进行。其中抑癌基因p53可介导细胞凋亡。在正常情况下，DNA受损时，p53基因产物累积，可诱导细胞进入G1期并修复之，修复失败时，p53基因产物则可诱导细胞凋亡，以阻止具有癌变倾向的基因突变细胞存活下来。在p53突变而失去监视功能时，可导致细胞遗传不稳定而发生突变和染色体畸变，最后可能导致癌变。细胞凋亡程序中，另一关键基因bcl-2癌基因及其家族则有抑制细胞死亡的作用，bcl-2主要定位在核膜、内质网和线粒体外膜上。在致癌过程中，它不是通过加速细胞分裂，而是延长细胞生存。此外，尚有c-myc抑癌基因参与，该基因的表达产物可给予细胞2种选择:死亡和增殖。选择的方向则取决于附加刺激，如bcl-2能抑制c-myc，加速细胞增殖，可能诱发肿瘤。参与诱导细胞凋亡的尚有bax，bik，bcl-xs，Fas等基因蛋白。此外，有一系列受体激活可促发细胞凋亡。如一种由多种细胞分泌的生长因子即转化生长因子β1(TGF β1)受体等。
(3)免疫功能紊乱:肿瘤的发生、发展和转移与机体的免疫状态密切相关。特异性和非特异性免疫防疫机制强，某些肿瘤生长缓慢，不致扩散，甚至自然消退。免疫功能抑制，受损或缺陷，易生肿瘤且发展迅速，易转移。现已证实，免疫作用对消除体内致癌因子也起重要作用。胃癌细胞表面存在多种抗原，称癌相关抗原。免疫原性虽弱，但仍能启动宿主免疫反应，以细菌免疫为主，体液免疫也参与。癌抗原首先激活胃癌间质淋巴组织和附近淋巴结内的淋巴细胞，并进入循环发挥免疫活性作用，在一定程度上影响胃癌的生物学特性和预后。中国医大肿瘤研究所证实，巨块型、团块生长，无淋巴结转移的胃癌间质和附近淋巴结内免疫活性细胞增多;而弥漫性、浸润性生长，有淋巴结转移者，此免疫活性细胞增多不明显。胃癌周围区域淋巴结中T淋巴细胞对癌淋巴结转移有一定抑制作用，而B淋巴细胞对癌细胞在胃壁内生长扩散似有抑制作用。早年证实，肿瘤发生初期即可诱导免疫细胞效应并随肿瘤生长而增强;但在肿瘤生长超过某种限度后，免疫性反而降低;待原发肿瘤切除后，免疫功能又可得以恢复。现已知与这一免疫抑制有关的因素包括:
①封闭因子，即结合在瘤表面的抗原-抗体复合物，妨碍新的特异性抗体形成和免疫活性细胞的作用。
②免疫功能低下，由于肿瘤特异性抗原反复性刺激先出现免疫耐受，而后免疫麻痹，宿主免疫系统失去监视功能。病期越晚这种现象越明显。
③免疫抑制性α-球蛋白增加，超出生理浓度。
目前随着免疫学基础理论和免疫学技术的突破性进展，肿瘤免疫学发展很快。新的肿瘤相关性抗原不断发现，利用杂交瘤技术制得单克隆抗体不断增加，许多淋巴因子或细胞因子如干扰素、白细胞介素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子等以及肿瘤杀伤细胞如自然杀伤细胞、T杀伤细胞、LAK细胞等对肿瘤作用的认识不断深入等，不仅促进了对胃癌病因发病机制的认识，而且已经或正在应用于胃癌的诊断、预后判断、治疗和预防。
(4)非免疫保护因素低下:有实验证明在致癌物质存在的情况下，胃黏膜屏障和抗损害因素与损害因素相互作用对胃癌的发病起重要作用。一些抗氧化的维生素如维生素A、C、E和β-胡萝卜素等有防癌作用。长期体内含量不足时，有利肿瘤发生，可能与氧自由基活性增加、细胞免疫功能降低和细胞间隙联接交通受阻等有关。近年发现叶酸缺乏与胃癌发病有关，因叶酸是一碳单位的供体，与DNA甲基化有关，缺乏时可致基因甲基化水平降低，易发生癌变。
(5)氧自由基的作用:实验证实氧自由基在诱癌、促癌和抗癌方面均起重要作用，它可启动细胞分裂，可使DNA合成和整个细胞受损，并可活化癌基因导致癌变。在自由基作用下生成脂质过氧化物(LPO)，可使某些“致癌原”变成致癌物，促进癌变。线粒体内Mn-超氧化物歧化酶(Mn-SOD)活性明显丧失是致癌的一个原因。氧自由基可能是启动细胞凋亡的因素之一。
(6)消化道激素的作用:已经发现胃癌组织中有7种内分泌细胞，与胃癌细胞共同构成癌巢，浸润于间质，通过自分泌或旁分泌的方式对癌组织的自身生长、分化、代谢、组织学类型和浸润转移等发挥作用。有报道胃泌素主要通过cAMP和cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)致癌，并促进癌细胞生长。体外细胞培养发现低浓度胃泌素即可促进恶性细胞生长。动物实验中发现胃泌素有促进N-亚硝胺致胃癌的作用，尤其在早期阶段，主要引起硬癌。胃泌素可以引起胃癌组织弥漫性纤维组织增生，预后极差。胃泌素干扰剂——丙谷胺可以抑制胃泌素促肿瘤生长的作用。Bennett等报告，在胃癌组织中可检测到一种转化生长因子(α-TGF)和生长因子受体的患者预后极差。某些不典型增生若有此因子发现癌变率甚高。多数观察表明雌激素对胃癌发生和生长有刺激作用，而雄激素有抑制作用。Marita发现催乳素的阳性率与胃癌浸润深度及淋巴转移范围呈正相关。
(7)疾病因素:现已公认，一些疾病患者胃癌发病率增高，故视为癌前病变，又称癌前状态。此类患者视为高危人群。包括慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、胃息肉、残胃和肥厚性胃炎等。
①慢性萎缩性胃炎:慢性胃炎可以分为浅表性、萎缩性和肥厚性三种。现已公认萎缩性胃炎是胃癌的一种前期病变，尤与胃息肉或肠腺化生同时存在时可能性更大。国内外长期随访报道，慢性萎缩性胃炎的病史长短和严重程度与胃癌的发生率有关，不少报道该病的胃癌发生率约2%~10%。浅表性胃炎可以治愈，但也有可能逐渐转变为萎缩性胃炎。肥厚性胃炎与胃癌发病的关系不大。萎缩性胃炎颇难治愈，其组织有再生趋向，有时形成息肉，有时发生癌变。长期随访追踪可发现萎缩性胃炎发生癌变者达10%左右。
我国胃癌综合考察的材料表明，胃癌高发区的浅表性和萎缩性胃炎病例明显多于胃癌低发区。高发区慢性胃炎患者的空腹胃液分析提示，游离酸含量降低，pH、细菌数量、NO2含量以及硝酸盐还原菌检出率均升高，与低发区者比较有明显差异。上述胃内环境改变的程度与慢性胃炎病变的严重度呈正相关，也说明慢性胃炎患者的胃内环境改变，非常有利于N-亚硝基化合物的合成。
②胃息肉:任何胃良性肿瘤都有恶变可能，而上皮性的腺瘤或息肉的恶变机会更多。少见的腺瘤型和绒毛型胃息肉癌变率可达15%~40%，而最常见的增生型息肉仅1%。在直径大于2cm的息肉中，癌的发生率增高。有资料报道经X线诊断为胃息肉的患者中，20%伴有某种恶性变;在胃息肉切除标本中，见14%的多发性息肉有恶变，9%的单发息肉有恶变，这说明对诊断为胃息肉的病例均不要轻易放过。
③胃溃疡:胃溃疡的癌变问题历来认识不统一。一般认为其癌变率约为1%~6%。现多数认为与溃疡边缘黏膜肠化或异型增生有关。关于胃溃疡能否癌变的问题，国内报道胃溃疡的癌变率为5%~10%，尤其是胃溃疡病史较长和中年以上的患者并发癌变的机会较大，溃疡边缘部的黏膜上皮或腺体受胃液侵蚀而发生糜烂，在反复破坏和再生的慢性刺激下转化成癌。
④残胃:良性病变手术切除胃窦和部分胃体后，胃酸分泌降低，导致胆汁反流，形成胃内中性和偏碱性环境，使胃内细菌异常繁殖，促进亚硝酸盐和N-硝基化合物的合成而诱发癌，一般发生在术后10年以上。我国残胃癌发病率为2%~5%，也有报告10%以上者。BillrothⅡ式吻合较BillrothⅠ式吻合为高。可能与胆汁反流有关。胃液中许多厌氧菌等还能分解反流入胃的结合型初级胆酸，生成既可损伤胃黏膜屏障又能致癌的游离型次级胆酸，而在次级胆酸中的脱氧胆酸是癌启动因子，石胆酸是癌变启动因子和诱变物。这些可能导致以后残胃癌的发生。残胃癌多发生于手术后15~20年，此后相对危险性增加3~6倍。
⑤巨大胃黏膜皱襞症(Menetrier病):本病癌变率约为10%。
⑥胆汁反流:通过动物实验已证实胆汁反流可诱发胃癌。流行病学调查也发现胆汁反流性胃炎与胃癌呈正相关，其机制同上。
3.肠上皮化生和异型增生 由正常胃黏膜发展成胃癌是一个漫长的渐进的过程，在此过程中出现的某些过渡性病变称为癌前病变。研究这些病变形成、发展、转化的条件和规律是研究胃癌病因、发病机制和防治的重要环节之一。现认为胃黏膜肠上皮化生和异型增生有癌前意义，而后者意义更大。晚近有人提出异型腺体囊性扩张亦具有癌前病变的性质。
(1)异型增生:又称不典型增生。是指胃黏膜上皮偏离了正常生长和分化的病理学变化，包括细胞异型，结构紊乱和分化异常。常见于萎缩性胃炎、胃溃疡边缘和胃癌旁组织。是公认的胃癌前病变。
Jass将异型增生分为2型，认为皆与不完全肠化有关。Ⅰ型停顿在未分化细胞水平与肠型高分化腺癌并存。Ⅱ型停顿于中间型水平，常与肠型低分化腺癌并存。国内将异型增生分为腺瘤型、隐窝型和再生型，后者癌变率较低。近年又发现球样异型增生，并认定与印戒细胞癌关系密切;又分2个亚型，Ⅰ型细胞内以中性黏液为主，多发生在胃固有腺体颈部;Ⅱ型多发生在肠化腺管隐窝部。此外，尚发现一种非肠化型异型增生可能是弥漫性胃癌的癌前病变。相当一部分胃癌尚未找到相应的癌前病变。
目前异型增生分级尚不统一，有一定主观性。国内分轻中重3级。内镜随访结果表明，其癌变率分别为:轻度2.5%，中度4%~8%，重度10%~83%。
此外，胃黏膜多项形态定量分析、细胞核DNA含量测定、细胞群体动力学分析和黏膜上皮细胞的核仁组成区噬银蛋白(Ag-NOR)定量分析等皆随异型增生加重而递增;此外，有些肿瘤相关抗原CEA、MG7-Ag等，癌基因及其产物c-mycP62和rasP21等，抑癌基因P53异常等生物学标志物的含量或检出率等与正常胃黏膜有显著差异等皆证明异型增生癌变危险性高。但是，这些指标参数变异大、组间有重叠，难于量化，也难于鉴定良恶差别。
大量临床观察资料表明，异型增生未必一定癌变，其发展方向可能有三:
①逆转。
②长期无变化。
③由轻至重，最后癌变。
只是这三种情况发生的条件和规律尚未完全阐明，预示其发展方向的指标尚未找到，恰当的治疗方法尚需进一步研究。根据我国胃癌综合考察组所获得的有关资料，初步设想下列的病因模式图(图2)。
(2)肠上皮化生:胃黏膜肠上皮化生(肠化)是指在胃黏膜上出现了类似肠腺上皮，而具有吸收细胞、杯状细胞和潘氏细胞等，不再分泌中性黏液蛋白而是分泌酸性黏液蛋白，有相对不成熟性和向肠和胃双向分化的特点。肠化起始于幽门腺颈部干细胞，使幽门腺管上皮变成肠化上皮。肠化好发于胃窦幽门腺区，逐渐向移行部及体部扩展，与胃癌好发部位相同，并有随年龄增长范围扩大的趋势。肠化常见于慢性胃炎特别是萎缩性胃炎、胃溃疡边缘和癌旁组织。病变程度也分3级:轻度，胃小区内偶见肠化腺管;中度，约可达1/2;而重度则大部分胃小区被肠化腺管代替。
根据吸收细胞的形态将肠化分为2型，即吸收细胞具有发达的微绒毛、胞浆内无黏液颗粒、小肠上皮相关酶阳性者称完全型，相反则称不完全型。又根据其分泌粘蛋白的种类分为:小肠型分泌唾液酸粘蛋白，结肠型分泌氧-乙酰化唾液酸粘蛋白。1979年Jass又发现一种分泌硫酸粘蛋白(sulphomucins)的肠化，属不完全型结肠型肠化又称Ⅲ型肠化。此型肠化有分化不成熟，多种癌相关抗原如MG7、MGdl、MG3、CEA、CA19-9、涎酸化糖蛋白、Lee抗原等以及癌基因产物rasP21、FasP85等检出率明显高于正常和其他肠化，细胞核DNA含量增加等特点，故与胃癌关系密切。文献报告肠化经1~10年随访癌变率为1.9%。一般认为肠化与分化型肠型胃癌有关，近来研究揭示部分也与胃型胃癌，部分弥漫型胃癌有关，也可能与少数共存胃型管状上皮癌和低分化弥漫性癌有关。
(3)腺体异性扩张:胃黏膜腺体扩张可分单纯性和异型性两种，前者腺体扩张轻微，无萎缩和异型性，局灶性或孤立分布，经治疗可恢复正常。少数转化为异型扩张，又称囊性异型扩张，腺体扩张严重伴萎缩，可伴异型增生和肠化。国内报告癌变率9.9%，可能是重要的癌前病变。
综上所述，胃癌病因和发病机制非常复杂，是一个由多种外界致癌因素作用于有缺陷的机体，或在某种遗传的背景上，对致癌物呈特异性反应，经过长时期、多步骤而形成的恶性疾病。有人认为胃癌发病年龄虽在中年，但致癌作用在青春发育期已经发生。目前，一般倾向于以慢性胃炎-肠化-异型增生-胃癌的模式发病。
(二)发病机制
胃的任何部位皆可发生胃癌，胃窦部最常见(48.8%~52.5%)，大弯、小弯、前壁、后壁皆可受累，其次是贲门部(16.1%~20.6%)，胃体部和累及全胃者相对较少(7%~16.6%)。胃癌多为单发，少数也可多发。
胃癌发病起始于黏膜上皮层，多为单中心发生，少数为多中心发生。后者也多因相距不远逐渐发展融合成一个癌灶，偶形成双癌。癌灶逐渐发展，同时向水平方向和深层浸润和扩散，逐渐累及胃壁各层甚至周围脏器，也可通过多种途径转移。病期早期对疗效和预后的影响很大。
1.大体病理 按照胃癌侵犯胃壁的深浅，被分为早期胃癌与进展期胃癌。侵犯深度不超过黏膜下层者称早期胃癌，侵至肌层者称中期胃癌，侵及浆膜及浆膜以外者称晚期胃癌，中、晚期胃癌合称进展期胃癌。
(1)早期胃癌:是指癌组织局限于胃黏膜或黏膜下层的胃癌，不论其有无淋巴结转移。它的最大直径一般在5cm以下，直径小于1cm的称小胃癌，小于0.5cm称微小胃癌。原位癌是指未突破固有膜的癌肿也属早期胃癌，但难于识别。
①日本早期胃癌分型:1962年日本早期胃癌大体形态分为3型:隆起型、浅表型和凹陷型。
A.隆起型(Ⅰ型):肿瘤表面呈结节状隆起或息肉状，边界清楚，高出周围黏膜约2倍以上。
B.表浅型(Ⅱ型):肿瘤表面高低与周围黏膜差别不甚大，癌灶较平坦，无明显隆起和凹陷，依其隆起或凹陷的程度又分3个亚型。
表浅隆起型(Ⅱa):肿瘤隆起高度不超过周围黏膜厚度的2倍。
表浅平坦型(Ⅱb):癌灶与周围黏膜同高。表面无隆起或凹陷。
表面凹陷型(Ⅱc):癌灶较周围黏膜稍凹陷，侵犯深度不超过黏膜厚度。
C.凹陷型(Ⅲ):癌灶明显凹陷，不超过黏膜下层。
根据上述各型特点，还可分出各种混合型如Ⅱa+Ⅱb、Ⅱc+Ⅱa、Ⅱb+Ⅱc、Ⅱc+Ⅲ、Ⅲ+Ⅱc等，见图3。
②我国分型:我国也分3型，即隆起型，癌肿呈息肉样隆起，高出胃黏膜5mm以上，有蒂或无蒂，原发或继发于息肉者。将日本分型的Ⅰ型、Ⅱa型和Ⅱa型为主的复合型皆归在此型。浅表型又称胃炎型或平坦型，只相当Ⅱb型，根据病灶范围大小又分2个亚型，即局限型(直径<4cm)和广泛型(直径>4cm)，并将其划在特殊类型中。凹陷型则包括了Ⅱc型、Ⅲ型和以其为主的复合型(图4)。此分类简便实用优点较多。据统计我国早期胃癌凹陷型最多，浅表局限型次之，隆起型最少。
有些早期胃癌大体形态与众不同，称特殊型早期胃癌。包括:
A.浅表广泛型:多在黏膜内扩散，也可在黏膜下扩散，直径超过4cm。
B.局限浅表型:病灶浅表，但局限，直径小于4cm，较早出现淋巴结转移。
C.微小胃癌和小胃癌:癌灶<5mm者为微小胃癌，多为平坦型，<10mm者称小胃癌，隆起型和凹陷型多见，“一点癌”是指胃镜活检即可彻底切除的微小癌灶。
D.多发性早期胃癌:即同一胃上发生各自独立的2个以上的早期癌灶，微小胃癌多呈多发性。
(2)进展期胃癌:进展期胃癌指肿瘤组织已超过黏膜下层。胃癌发展一旦突破黏膜下层而累及肌层时即称为进展期胃癌。癌灶可累及肌层、浆膜和邻近脏器，多有转移。进展期胃癌大体形态各异，常能反映其生物学特性，故常为人所重视。1923年Borrmann提出的分型方法，一直为国内外所沿用，简便实用。
Borrmann1型:隆起型又称息肉状癌或巨块型。向胃腔内隆起，可有浅表溃疡或糜烂，浸润不明显，生长缓慢，转移晚。
Borrmann2型:局限溃疡型。溃疡明显，边缘隆起，浸润现象不明显。
Borrmann3型:浸润溃疡型。明显溃疡伴明显浸润。
Borrmann4型:弥漫浸润型。病变浸润胃壁各层且广泛，边界不清，黏膜皱襞消失，胃壁增厚变硬，故称“革囊胃”。4型中以3型和2型多见，1型则少见。
近年又提出:Borrmann0型，也称表浅或平坦浸润型。
我国分6型:结节蕈伞型，盘状蕈伞型，局限溃疡型，浸润溃疡型和局限浸润型和弥漫浸润型(图5)。
2.组织病理学 1979年世界卫生组织(WHO)按组织学分类将胃癌分为①腺癌:包括乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌和黏液癌(印戒细胞癌)，又根据其分化程度进一步分为高分化、中分化和低分化3种;②腺鳞癌;③鳞癌;④类癌;⑤未分化癌;⑥未分类癌。
我国分为4型:①腺癌:包括乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌(分为高分化、中分化和低分化3种);②黏液癌(印戒细胞癌);③未分化癌;④特殊类型癌:腺鳞癌、鳞癌、类癌、未分化癌和混合型癌(图6)。
1965年Lauren根据胃癌的组织细胞学特点，将胃癌分成肠型胃癌和弥漫型胃癌两种类型:①肠型，源于肠上皮化生，分化较好，大体形态多为蕈伞型;②胃型，起源于胃固有膜，包括未分化癌和黏液癌，癌组织分化较差，巨体形态多为溃疡型和弥漫浸润型。二者在组织结构、流行病学和预后等方面有明显差异，这一分类方法得到广泛应用。一般同一癌灶中常有组织类型和分化程度各异的癌组织(细胞)共存，并随病期发展有所演变。
根据国内外资料统计，早期胃癌有如下组织学特点:①早期胃癌有分化较高的倾向，随着向黏膜下浸润其分化程度向不成熟方向发展;②国外早期胃癌未见黏液腺癌，国内统计则不尽然;③隆起型多见高、中分化型乳头状腺癌、管状腺癌，而未分化癌少见，凹陷型则多见印戒细胞癌和分化型腺癌，而乳头状腺癌少见;④浅表局限型癌多见高分化管状腺癌;⑤广泛浅表型多见2~3种组织学类型同存，以高分化管状腺癌和低分化腺癌较多，也可见乳头状腺癌和印戒细胞癌。
3.胃癌的超微结构 目前对胃癌的超微结构的研究日益受到重视。现已从单纯形态学研究转向与功能相结合，从进展期癌转向早期癌和癌前病变的研究。对胃癌的发生、癌变过程、分化方向、功能状态和癌细胞分型及诊断皆起重要作用。对寻找新的特异性标志物如酶类、抗原和形态定量分析等皆有重要意义。
4.扩散和转移 扩散(浸润)和转移是胃癌重要的生物学特性，是影响疗效的重要因素，深入研究有重要的临床意义。Liotta等提出肿瘤细胞浸润转移是其对基膜和细胞外间质的黏附、降解和移动的三步过程。即首先肿瘤细胞在原发部位去黏附，而后脱离原黏附部位，移动至远处淋巴结、毛细血管等，再通过黏附着床和克隆化定居在转移部位。在此过程中细胞黏附分子和蛋白水解酶起重要作用。细胞黏附分子是存在于细胞膜上的一类跨膜糖蛋白，包括整合系类(integrins)、钙离子依赖黏附系类(cadherins)、免疫球蛋白超基因Ig、选择素类(selectins)和CD44等。其中E-cadherin(E-CD)是上皮细胞之间黏附连接的主要黏附分子，E-CD基因突变或表达减弱可促进上皮细胞低分化并获得侵袭力。CD44也是一种细胞表面黏附分子，参与细胞-细胞、细胞-基质之间特异性粘连、与透明质酸酶结合，有10个组成型外显子(CD44S)和10个变异型外显子(CD44-V1-10)。后者在肿瘤发生和转移过程中起重要作用。与肿瘤侵袭转移有关的蛋白水解酶也有多种，包括金属蛋白酶、巯基蛋白酶、天冬氨酸酶和丝氨酸蛋白酶等。有报道，组织蛋白酶(cathepsinB)又称溶酶体巯基蛋白酶，在胃癌组织中的表达强度与浸润深度和淋巴结转移呈正相关。此外，胃癌间质肥大细胞增加与胃癌浸润转移呈负相关。
(1)扩散:癌组织在胃壁内生长扩散的形式主要是直接浸润，可沿垂直方向向纵深发展，累及肌层，浆膜层乃至周围脏器如大网膜、肝脏、胰腺、脾脏、横结肠、空肠、膈肌甚至腹壁等。也可沿水平方向扩散，贲门部胃癌可经黏膜和黏膜下层向食管直接浸润扩展，幽门部胃癌可沿浆膜下层淋巴管向十二指肠扩散。Ming将其生长方式分为膨胀型和浸润型。张氏则分为3型:
①膨胀性增殖或团块状浸润，呈排压性浸润。
②弥漫性浸润或浸润性增殖。
③巢状浸润，腺样癌巢分散地在组织内浸润，既不形成团块也不呈弥漫性。较晚期的胃癌，同一病例常以非一种方式扩散。
(2)淋巴转移:经过淋巴途径转移是胃癌的主要转移方式。实践证明随胃癌发生部位不同，其淋巴转移途径具有一定规律。因此，掌握胃癌淋巴结分布情况及其转移规律，对于胃癌的手术治疗具有十分重要的意义。
日本《外科、病理胃癌处理规则》规定的胃淋巴结分组、分站较为实用。将其胃周围淋巴结分为16组。①贲门右淋巴结;②贲门左淋巴结;③小弯淋巴结;④大弯淋巴结;⑤幽门上淋巴结;⑥幽门下淋巴结;⑦胃左动脉干淋巴结;⑧肝总动脉于淋巴结;⑨腹腔动脉周围淋巴结;⑩脾门淋巴结;脾动脉
巴结;肝十二指肠韧带内淋巴结;胰后部淋巴结;肠系膜根部淋巴结;结肠中动脉周围淋巴结;腹主动脉周围淋巴结。再根据胃的上、中、下3个部位，按 每个部位的淋巴引流由近而远分为3站。
手术清除淋巴结的范围以“D”来表示，清除第1站淋巴结的手术为D1手术，清除第2站淋巴结的手术为D2手术，清除第3站淋巴结的手术为D3手术。例如胃窦癌，若清除第1站3、4、5、6组淋巴结，则所行的胃切除术定为D1式手术。若同时切除第2站1、7、8、9组淋巴结，则为D2式手术。若同时还切除2、10、11、12、13、14、15、16组淋巴结则定为D3式手术。如在D2式的基础上再追加切除几组第3站淋巴结的手术称选择性D3式手术。其他部位的胃癌以此类推。
胃壁各层，尤其黏膜下层和浆膜下层有丰富的淋巴管网络。因此，很容易形成淋巴管道扩散转移。癌细胞可以在淋巴管内增殖蔓延(多见于巢生型)，也可以脱落沿淋巴管漂浮游走(多见于低分化腺癌或弥生型黏液细胞癌)。造成:
①淋巴管内癌性淋巴管炎。
②癌细胞游出淋巴管外形成胃壁或周围组织(如网膜)转移灶。
③引流区淋巴结内转移，多数是由近及远，由浅及深按顺序转移。
淋巴结转移与瘤体大小、浸润深度、癌细胞分化程度、大体分型和原发部位等多种因素皆有关系。
为了弄清胃癌淋巴转移的规律，学者对胃的淋巴引流方向进行了深入的研究。Rouvere把胃分成4个淋巴引流区:①胃小弯区(胃左淋巴结);②肝区、幽门部(胃右淋巴结);③肝区、胃网膜右部(胃网膜右淋巴结);④脾区(胃网膜左淋巴结)。在实际应用中有缺陷。1985年日本学者将周围淋巴结分布区规定为18个组(图7)，并依据胃癌所在不同部位的淋巴结引流途径和方向，由近而远归纳为三个组(表2)。这种分站分组法不仅与传统分区一致，而且更深入地说明了胃淋巴结引流方向。能够更精确地反映胃淋巴结转移的普遍规律。
还有一些特殊扩散转移方式:①跳跃式淋巴结转移。②腹膜种植。癌组织浸润至浆膜后，癌细胞浸出可种植在腹膜或某些脏器上，形成种植性癌性腹膜炎盆腔脏器种植性转移;③女性生殖器官转移。胃癌有卵巢转移倾向，原因不清，称Krukenberg瘤，以印戒细胞癌多见。子宫颈转移少见。④经胸导管逆行至左锁骨上淋巴结(Virchow淋巴结)，也可经肝圆韧带转移至脐周，形成腹壁转移性癌。
(3)血行转移:多发生于癌的晚期，癌灶浸润破坏血管，癌细胞侵入血管，发生全身播散，最常见转移部位为肝、肺、肾、脑等器官，其次是胰腺、肾上腺和骨等，尚有骨髓和皮肤等。
胃癌扩散的速度和转移方式等受其生物学行为特性和机体免疫状态影响，是影响预后的重要因素。
(4)腹腔种植:当胃的浆膜层被侵犯后，瘤细胞可脱落、种植于腹腔其他器官的浆膜上及壁腹膜，盆腔内的直肠前陷窝和卵巢是常发生种植转移的处所，转移到卵巢的胃癌称为Krukenberg肿瘤。
(5)早期胃癌的扩散和转移:黏膜内癌可长期在黏膜内停留，主要沿水平方向扩散，黏膜内管状腺癌多呈增殖型扩散(排压性增殖)，印戒细胞癌长呈浸润增殖性扩散。需经长期发展才向深层扩散，癌组织扩散的深度是影响预后的重要因素。
早期胃癌浸润的深度又是影响淋巴结转移的最重要因素。黏膜内癌淋巴结转移仅4%，而黏膜下层癌可达18.9%。浸润越深淋巴结转移机会越多。其次，肿瘤的大小也是影响因素之一，肿瘤越大淋巴结转移的几率越大。低分化型多淋巴结转移。
早期胃癌也可血行转移，多为肝脏受累。据统计如下情况多见血行转移:①隆起型癌。②较小早期胃癌。③黏膜下层癌。④幽门窦部癌。⑤高分化腺癌和乳头状腺癌。⑥老年男性。
5.临床病理分期
(1)国际抗癌联盟分期标准(1988年) 这一分期标准是根据肿瘤侵犯深度(T)、淋巴结受累情况(N)和远处转移情况(M)划分的，又称TNM分期法。
Tis肿瘤局限于上皮层，未侵犯黏膜肌层。
T1 侵及黏膜及黏膜下层。
T2 侵及肌层或浆膜下层。
T3 肿瘤已穿透浆膜层。
T4 肿瘤侵及邻近器官结构或腔内扩展至食管或十二指肠。
No 无淋巴结转移。
N1 距肿瘤边缘5cm以内的淋巴结转移。
N2 距肿瘤边缘5cm以外的淋巴结转移，包括胃左动脉、肝总动脉、脾动脉及腹腔动脉周围的淋巴结转移。
M0 无远处转移。
M1 有远处转移，包括胆总管旁、胰十二指肠后、肠系膜根及主动脉旁等处的转移。
(2)我国现行胃癌分期标准:在国际胃癌TNM分期法的基础上加以修改，制定了如下的胃癌临床病理分期标准:
T 瘤侵犯深度。
T1 不管肿瘤大小，病变仅局限于黏膜或黏膜下层。
T2 浸润至肌层或浆膜下。
T3 穿透浆膜层。
T4 侵及邻近结构或腔内扩展至食管、十二指肠。
N 淋巴转移状况。
N0 无淋巴结转移。
N1 距肿瘤边缘5cm以内的淋巴结转移。
N2 距肿瘤边缘5cm以外的胃周淋巴结转移，包括胃左、肝总、脾及腹腔动脉周围淋巴结转移。
M 远处转移状况。
M0 无远处转移。
M1 有远处转移，包括第12，13，14，16组淋巴结转移。
根据上述的定义，各期的划分见。
(3)日本胃癌分期标准(1998) 随着对胃癌细胞生物学特征的认识和对胃癌患者预后的分析，上述胃癌分期仍不能很好地反映胃癌的特征，因此日本学者1998年制定了第13版胃癌规约见。
①胃区划分:在胃大弯、小弯的全长划出三等分的点，连接大弯、小弯相应的点，将胃划分为上(U)、中(M)、下(L)三个区:上1/3区包括贲门及胃底，中1/3区为胃体的大部，下1/3区包括胃窦。
如果多于一个区受累，所有受累的分区都要按受累程度描述，肿瘤主体所在的部位列在最前，如LM或UML。肿瘤侵及食管或十二指肠的分别记作E或D。
②浸润深度(T):
T1 肿瘤侵及黏膜和/或黏膜肌(M)或黏膜下(SM)。
SM1指癌越过黏膜肌层不足0.5mm。
SM2指癌越过黏膜肌层超过0.5mm。
T2 肿瘤侵及肌层(M)或浆膜下(SS)。
T3:肿瘤侵透浆膜(SE)。
T4:肿瘤侵及邻近结构(SI)。
Tx:侵犯深度不明确。
穿透肌层的肿瘤可以扩展至大小网膜(或偶至胃结肠、肝胃韧带)而不穿透覆盖于这些结构上的脏腹膜，这种情况的肿瘤定为T2。如果有脏腹膜的穿透，则定为T3。侵及大小网膜、食管和十二指肠并不意味着T4期病变，黏膜内肿瘤扩展至食管或十二指肠的，分级由这些位置中浸润的最大深度来决定。
③淋巴结转移:根据原发肿瘤所在部位的不同，区域淋巴结可分为三站。偶然某部位肿瘤出现特定淋巴结的转移，可作为远处转移的标志(以M表示);肿瘤侵及食管时，NO19~NO112的分站作相应的调整。
④远处脏器转移:
A.肝转移(H):
H0:无肝转移;H1:肝转移;Hx:不明确。
B.腹膜转移(P):
P0:无腹膜转移;P1:腹膜转移;Px:不明确。
C.腹腔脱落细胞学(CY):
CY0:良性/不确定的细胞;CY1:癌细胞;CYx:未作细胞学检查。
注:细胞学诊断的“怀疑恶性”应定为CY0。
⑤其他远距离转移(M):
M0:无其他转移(即使已有腹膜、肝或脱落细胞转移)。
M1:除腹膜、肝或脱落细胞学外的远处转移。
Mx:远处转移不明确。