引言:
接近15%的夫妇存在无保护性交而不能怀孕。但就男性因素就占20%，女方占30-40%。被定义为无精子症，是指射出精液无精子，大约占男性1%，占不育男性15%。无精子症不同于无精液症，后者是指射精后无液体排出。无精子症不同于严重少精子症的是，至少两次离心精液中未见到精子。这篇文献提供了无精子症的确定病因及诊断的指南。严重的少精子症或许进行类似的评估。武汉大学中南医院泌尿外科张新华
方法
最佳的无精子症评估是源于男性不育时间委员会。其他资料来源于不育男性委员会和梗阻性无精子症并精索静脉曲张及不育诊治委员会。来源于4篇报告的第一次版本是由美国泌尿协会男性不育组及美国生殖医学会共同起草的。两种组织共同协作为男性不育做出了重要贡献。
在2007年10月，AUA实践指南委员会对男性不育最新文献进行评估，发现没有足够证据来支持META分析及循证医学。证据级别很低，多是非随机性研究。于是，包含2011届会员的男性不育最佳实践委员会由AUA管理层创建。目的就是通过与专家意见沟通，基于先前的指南，去发展最佳实践措施。主要任务就是基于专家意见、临床不育诊治实践，完善指南，并不是要产生一篇男性不育的包罗万象的论文。
经Medline检索了与此相关的有关文献资料。其中341篇文献有专家委员会认真审核后确认是可以选用的。2011年的4篇文献中有3篇彩边设计得到了更新。更新的文献提交了同行评价，21名专家学者进行认真修改。最后得到美国泌尿协会实践指南委员会及管理委员会确认，所有会员未有任何报酬。每个会员指出与泌尿协会无利益冲突。
无精子症诊断
仅当两次以上高倍镜下检查离心精液无精子时才能确诊。世界卫生组织精液分析手册推荐精液3000转离心15min以上。
推荐1:无精子症诊断需要至少两次离心精液无精子支持。
无精子症的不同诊断
无精子症患者应该进一步确定病因。允许医生去做:1无精子症是否有办法处理;2确定适宜的治疗;3确定原因很复杂。众多的去竞争者原因有三类:睾丸前性、睾丸性、睾丸后性。睾丸前性就是内分泌异常影响生精功能或继发性睾丸功能衰竭，很罕见。睾丸性包括原发性睾丸功能衰竭，精子本身生产出现问题。睾丸后性主要是排精障碍或精道或尿道梗阻，约占40%。睾丸前或睾丸后原因无精子症多能够治疗。睾丸性一般不能治疗，尽可能排除精索静脉曲张引起。
无精子症患者最初评估
区分能治不能是无精子症患者最基本要求，包括询问病史、体格检查及激素检查。相关病史包括从前的生育力、儿童时期疾病(病毒性睾丸炎或隐睾症)、生殖肿瘤或盆腔或生殖道手术、附睾或尿道炎症、有无解除放化疗或最近局部有无接受热疗或其他医学处理、有无家族生育缺陷或智力缺陷或生殖失败或囊性纤维病。体格检查包括:睾丸大小(大于19ml)及硬度、第二性征(体型、毛发分布、乳房形态)、输精管是否存在或硬度有无改变、附睾硬度、是否存在精索静脉曲张、直肠指检有无肿块。性激素检查应该包括血清睾酮(T)和促卵泡素(FSH)。
推荐2:无精子症患者应该接受详细医学病史询问、体格检查及包含睾酮及促卵泡素的性激素检查。
无精子症特殊原因评估
为了确定无精子症病因，一定要查看基本的检查结果。以下分几部分来进行一些论述。
输精管缺陷
最多见的是先天性双侧输精管缺如(CBAVD)是基因缺陷所致，为囊性纤维化病(CFTR)。几乎所有的临床囊性纤维化均有CBAVD，接近70%，该病没有临床症状是有基因缺陷引起。由于正常输精管在阴囊特别明显，输精管缺陷诊断不管是双侧或单侧，均较为通过体格检查发现。影像检查或手术探查去证实诊断不是必须的，但是或许对于诊断其他输精管畸形有价值。由于输精管及精囊之间的胚胎***系，大多输精管缺陷患者也有精囊发育不全或缺陷。由于精子是经输精管排出的，因此几乎所有该类患者均表现为精液量少。单侧输精管缺陷患者，经直肠超声对于评估病情是有用的，因为单侧输精管缺陷可能存在对侧输精管节段性不通，导致梗阻性无精子症。
夫妇应该接受遗传学检查除外CFTR等畸形。CBAVD双侧输精管缺陷而CFTR阴性，不能排除基因突变。因为很多基因突变不能用常规方法检查出来。据推断，大多数CBAVD存在CFTR基因异常，不管检查是否阳性，实施CFTR检查对于治疗很重要，有可能是携带者(接近4%北美高加索人存在)。事实上，基因检查可以在夫妇遗传检查之前或之后进行。CBAVD患者遗传学检查争论之处在于，不管是否对IVF有用，也能够指出CFTR突变带来的未来健康信息以及可以标记突变信息。由于存在共同原因，双侧输精管缺陷可能存在同侧肾畸形。相反，肾畸形与先天性双侧输精管缺陷关联仅在11%以下。然而，同时拥有CBAVD及CFTR突变的肾畸形患者极为罕见。因此，超声或CT检查肾对于双侧输精管缺陷或CBAVD而CFTR未突变的患者来说很有用的。
推荐3:先天性双侧输精管缺陷患者应该接受遗传学检查及除外CFTR突变。女方也应该提供CFTR结果(在接受男方CFTR突变精子之前)。
推荐4:双侧输精管缺陷患者或先天性输精管缺陷及无症状囊性纤维化跨膜传导调节蛋白畸形患者应该接受影像学检查除外肾畸形。
囊性纤维化跨膜传导调节蛋白检查
囊性纤维化跨膜传导调节蛋白突变属于特殊突变。CFTR基因(内含子与外显子)突变很大很多。临床上针对囊性纤维化测试最多为30-50种。然而，与CBAVD相关突变区别很大。现已公布的就达100种突变。阴性测试结果仅能说明CBAVD患者不是最常见的突变。整个基因的测序是可靠的，但是很昂贵。另外对于点突变，CFTR的8个内含子常控制着蛋白表达，其变异归于异常显性。例如，一个多聚核苷酸位于内含子末端仅5个碱基长度，而不是7或9长度，就会加剧第九个外显子抖动，从而减少功能性蛋白产生。另外，在连接TG碱基之间关联的重复序列达到5个T以上时，就能够影响CFTR蛋白的表述。含5T的碱基为12或13个重复个体要比仅11个的个体更容易表达为CBAVD。TG数目的变化仅能减少CFTR表达。因此，仅行没有5T的TG重复序列测试五临床价值。
推荐5:测试囊性纤维化跨膜传导调节蛋白异常应该包括最小的点突变及5T重复序列测试。测试最短长度未达成一致意见。
推荐6:对于男性先天性双侧输精管缺陷患者常规囊性纤维化跨膜传导调节基因测试显示阴性，应该夫妇双方都进行基因检测，女方可能为携带者。
双侧睾丸萎缩
当血清睾酮较低时，双侧睾丸萎缩患者精液量也不多。该病可以由原发性或继发性睾丸功能衰竭引起。性激素检查可被用来区分那种因素造成。较高的FSH伴正常或低睾酮一般提示原发性睾丸功能衰竭。这些患者均需要进行染色体畸形及Y染色体微缺失检查。关于非梗阻性无精子症的基因测试在稍后详细论述。低FSH伴双侧小睾丸及低睾酮多提示低促性腺素性功能减退症(继发性睾丸功能衰竭)。这些患者也常存在低LH。低促性腺素性功能减退症可能由下丘脑紊乱(先天畸形如Kallmann综合征)或获得性垂体病变引起(功能性或非功能性垂体肿瘤)。因此，这些患者应该进行进一步评估，包括PRL测定和CT或MRI检查垂体。
推荐7:所有归于原发性睾丸功能衰竭的非梗阻性无精子症患者应该进行基因检测。低促性腺素性功能减退症应该通过血清PRL测定和垂体影像学检查除外功能性或非功能性垂体肿瘤。
精道梗阻
当睾丸及管道大致正常时，精液量及血清FSH就是决定无精子症的关键因素。具有正常射精量的无精子症患者可能存在生殖系统畸形或精子生成畸形。精液量少且睾丸大小正常的无精子症患者可能是射精功能障碍或射精管梗阻。
正常射精量的患者
具有正常精液量时，FSH水平就是决定是否采用睾丸诊断性活检来确认生精功能的关键因素。理解化验报告上正常值不一定代表来自生育力男性正常的精液参数是很重要的。事实上，FSH值在上限通常表示精子发生减弱，仅当FSH升高才可诊断生精障碍，也就是非梗阻性无精子症。虽然诊断性睾丸活检可以确定生精是否减弱，但是活检不能提供确切的诊断信息，是否可代表将来发现精子能用于非梗阻性无精子症的治疗。另外，在部分非梗阻性无精子症睾丸活检显示精子存在或缺乏并没有绝对的预测价值，比如精子可能存在于该侧睾丸或对侧睾丸的某一部位。因此，对于临床上诊断非梗阻性无精子症来说，睾丸活检并不是很必要的诊断措施(例如睾丸萎缩或明显的FSH升高)。相反，正常FSH的患者并不能确保生精正常存在，而应该进行睾丸活检。这个活检多在修复或分离精子时操作。虽然在血清FSH水平与梗阻之间存在很好的关联性，但是正常或仅在上界水平FSH的患者，可能是梗阻或生精障碍，因此应该进行睾丸活检。仅当对这一问题没有达成共识时，患者才可能接受单侧或双侧睾丸活检。如果已经进行了单侧活检，那就更应该接受双侧睾丸的多部位活检。
睾丸活检可以经皮进行或切开进行。最常用的是切开进行，这要实施局部麻醉的。这种技术要求切开阴囊，将睾丸挤出阴囊皮肤或被膜外操作。这样肯定会形成微小瘢痕，因此合并阴囊重建手术更适用。睾丸活检的精子标本应该放在戊二醛、Bouin氏液或Zenker液中。福尔马林液不能用。在诊断或活检时，获得的睾丸组织可能需要低温保藏，以备将来实施IVF/ICSI，从而避免二次外科手术。
如果睾丸活检显示正常，那么生殖系统梗阻一定存在，之后就要实施梗阻定位。大多数梗阻性无精子症患者，存在明显的管道且没有管道外科手术史，很可能是双侧附睾梗阻。附睾梗阻仅能通过手术探查确定。管道造影或许可以确定是否存在管道通畅或射精管梗阻。由于瘢痕及梗阻的危险，管道造影不应该在诊断性睾丸活检时进行，除非修复手术同时进行。
推荐8:为了区分梗阻性和非梗阻性无精子症，诊断性睾丸活检仅适用于睾丸体积正常、至少一侧管道通畅，且血清FSH水平正常。管道造影不在睾丸活检时进行，除非同时进行修复手术。
精液量少的患者
不由性腺机能减退或CBAVD引起的射精量少(<1.0ml)，就是由射精障碍引起，但是最可能是由射精管梗阻引起(EDO)。射精功能障碍很罕见，但是可以引起精液量少，尽管可能是少精子症精液量少或无精液的主要原因。由于精道分泌碱性物及富含果糖，因此精液其他参数像PH或果糖对于诊断EDO很有帮助。然而，如果这些实验不正确操作，其检查结果可能误导诊断，因此，很多专家趋向于少参照这些参数。
经直肠超声(TRUS)适用于射精量少且管道明显存在的EDO诊断。管道造影是EDO选择性诊断措施，TRUS创伤很小，避免了管道造影时的损害。TRUS发现中线囊肿及扩大的射精管和或扩大的精道(前后径>1.5cm)时，仅作建议诊断为EDO，而不能确诊。相反，正常射精管宽度并不表示梗阻不存在。因此，在TRUS指导下进行精囊抽吸(seminal vesicle aspiration (SVA))或精道造影对于诊断EDO更有帮助。无精子症患者精囊存在大量精子高度考虑EDO。精道造影与SVA同时进行，能够确诊梗阻的解剖部位。管道内造影及同时活检对于射精量少的无精子症患者，是诊断EDO可选择方法。
推荐9:TRUS和或精囊抽吸、精道造影，对于射精量少且双侧存在明显管道的无精子症患者来说，应该被认为是确诊EDO的微创诊断措施。TRUS显示输精管梗阻的患者，睾丸活检为确诊生精功能是可以考虑的。伴或不伴睾丸活检的管道造影，对于确定生殖管道梗阻部位都应该是二线选择，除非阴囊修复手术同时进行，否则不应实施造影。双侧管道缺如且精液量少的无精子症患者，或许是CBAVD变异，应该行CFTR及5T遗传学检查，如果阳性则不必TRUS。
无精子症患者遗传学检查
另外引起CBAVD的CFTR基因突变，遗传因素对于非梗阻性无精子症成因起着重要作用。与相关的最常见的两大类是:1染色体畸形减弱睾丸功能;2Y染色体微缺失引发生精减弱。
染色体组型
一个染色体组型可以分析所有基因染色体或整个染色体缺失及结构缺陷，包括染色体重组、复制、节删及倒置。染色体畸形占所有男性不育6%，并随着基因缺失(严重的少精子症和非根梗阻性无精子症)更多而增加。染色体父系缺陷会导致妊娠终止或出生缺陷、子代不育和其他基因组症状。
推荐10:所有非梗阻性无精子症及严重少精子症患者(<50*106/ml)均应接受染色体组型及基因检测。
Y染色体微缺失
接近13%非梗阻性无精子症或严重少精子症患者或许存在Y染色体微缺失。Y染色体微缺失(部位在AZF的ab或c段)导致不育，检测采用序列测定(STS)和PCR分析。对于检测STS数目没能达成一致。Y染色体微缺失患者精子被利用，其子代的精子及序列诊断都较为明显。从有限的报道来看，还未见报道，在男性不育患者身上，对成功取出的睾丸精子实施AZFa或AZFb检测。然而，多达80%的AZFc缺失男性，获得精子实施ICSI。进而，建议夫妇对所有子代男性实施关于生殖方面的遗传学检测。
推荐11:还没有足够数据支持，推荐对Y染色体微缺失患者均实施STS序列分析。尽管对于AZFa或b段大量缺失的患者获得精子诊断很少，但是Y染色体微缺失不能绝对预测精子缺乏
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