【批准文号】国药准字H20060672
【中文名称】注射用培美曲塞二钠
【产品英文名称】Pemetrexed Disodium for Injection
【生产企业】齐鲁制药有限公司
【功效主治】
适用于与顺铂联合治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。
【化学成分】
本品主要成份是培美曲塞二钠，其化学名为N-{4-[2-(2-氨基-4-氧-4，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二钠。
【药理作用】
药理作用培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸铣擅傅淖饔孟伦喙劝彼岬男问健。喙劝彼岽媪粲谙赴诔晌剀?BR>;酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系(MSTO-211H，NCI-H2052)的生长。间皮瘤细胞系MSTO-211H的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。人群药效学分析采用的指标是绝对中性粒细胞计数;此时人群接受的为单药培美曲塞，未接受叶酸和维生素B12的补充治疗。通过观察粒细胞最低值来判断血液学毒性发生的严重程度，结果发现其与本品全身给药剂量且呈负相关关系。研究中也发现如果患者基线检查时胱硫醚或高半胱氨酸浓度高，那么其绝对粒细胞计数下降的会更为严重。叶酸和维生素B12;可以降低胱硫醚或高半胱氨酸这两种底物的浓度。经过培美曲塞多周期治疗，未见对中性粒细胞的累积毒性。培美曲塞全身给药后(AUC38.3-316.8μg·hr/mL)，中性粒细胞下降至最低点的时间约为8-9.6天，经过最低点后，中性粒细胞计数恢复至基线水平的时间为4.2-7.5天。毒理研究遗传毒性:小鼠骨髓体内微核测定显示培美曲塞是断裂剂，但体外的多个实验研究(Ames测定，CHO细胞测定)。均未显示致突变作用。生殖毒性:培美曲塞按照0.1mg/kg/日或更大剂量(相当于人类推荐用量的1/1666)给予雄性小鼠，可导致生育能力下降、，精液过少和睾丸萎缩。致癌作用:未进行培美曲寨致癌作用的研究。
【药物相互作用】
化疗药物--顺铂不改变培美曲塞的药代动力学，培美曲塞也对所有铂类药物的药代动力学无影响。维生素--同时给予口服叶酸和肌注维生素B12不改变培美曲塞的药代动力学。细胞色素P450酶对药物代谢--体外肝脏微球蛋白预测研究结果显示，培美曲塞未导致通过CYP3A酶，CYP2D6酶，CYP2C9酶和CYP1A2酶代谢的药物清除率降低。没有进行研究观察培美曲塞对细胞色素P450同工酶的影响。因为，如果按照推荐的给药日程(每21天1次)，本品对任何酶均无明显诱导作用。阿司匹林--给予低到中等剂量(每6小时325mg)的阿司匹林，未影响培美曲塞的药代动力学，高剂量的阿司匹林对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。布洛芬--肾功能正常患者，布洛芬每日剂量为400mg，4次/日时，可使培美曲塞的清除率降低20%(AUC增加20%)。更高剂量的布洛芬对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。本品主要通过肾小球的过滤和肾小管的排泄作用，以原药形式从尿路排出体外。同时给予对肾脏有危害的药物会延迟本品的清除，同时给予增加肾小管负担的其他药物(例如丙磺舒)也可能延迟本品的清除。对于肾脏功能正常(肌酐清除率的患者≥80ml/min)的患者，本品可以和布洛芬同时用药(400mg，4次/日)，但是对于有轻到中度肾功能不全(肌酐清除率在45到79ml/min之间)的患者，本品与布洛芬同时使用要小心。有轻到中度肾功能不全的患者，在应用本品治疗前2天、用药当天和用药后2天，不要使用半衰期短的非甾体类抗炎药。长半衰期的非甾体类抗炎药与本品潜在相互作用，目前还不确定。但在应用本品治疗前5天、用药当天和用药后2天，也要中断非甾体类抗炎药的治疗。如果一定要应用非甾体类抗炎药，一定要密切监测毒性反应，特别是骨髓抑制、肾脏及胃肠道的毒性。
【不良反应】
病人不良反应的发生率至少是5%，更为严重的不良反应(肾衰竭、感染)发生率较低。使用本品的患者更为常见的不良反应是血液反应、发热、感染、口腔炎/咽炎、皮疹/脱皮。
【禁忌症】
禁用于对培美曲塞或药品其他成分有严重过敏史的患者。
【产品规格】
200mg
【用法用量】
临用前，用0.9%氯化钠注射液20ml溶解后滴注。 (1)与顺铂联合用药恶性胸膜皮间肿瘤——本品仅可静脉滴注，推荐剂量为500mg/m2，第一天滴注超过10分钟，21天为一个周期。顺铂推荐剂量为75mg/m2，本品滴注结束后30分钟开始滴注，滴注时间超过2小时。 (2)手术前用药事项与质类固醇类药物的联用——未事先使用质类固醇类药物的病人在使用本品后出现皮疹的事情常有报道。事先使用地塞米松(或其等同物)可以缩小皮疹的范围，并减轻皮疹的严重性。在临床实验中，使用本品的前一天、当天和后一天，可以口服地塞米松(4mg/次，每天两次)。与维生素药物的联用——为了减小毒性，在使用本品时必须每天服用一些低剂量的叶酸或多种维生素与叶酸合用。在使用本品的七天之内必须有五天使用叶酸辅助治疗;并且在整个治疗期间以及最后使用本品后的21天之内叶酸都不能停用。病人在使用本品的前一周之内必须肌肉注射维生素B12一次，并且此后每三周注射一次。在后来治疗过程中，维生素B12肌肉注射液可以与本品同日使用。在临床研究中，叶酸的剂量范围是350~1000μg，维生素B12的剂量范围是1000μg。在临床实验中叶酸的口服剂量通常是400μg
【贮藏方法】
本品应室温保存。按照上述方法配制的本品溶液，不含抗菌防腐剂，从微生物的角度应该立即使用，不用部分丢弃。如果没有一次用完，配好的本品溶液可置于冰箱冷藏(2-8℃)或室温保存(15-30℃)，无需避光，其物理、化学特性在24小时内保持稳定。
【注意事项】
肾功能降低 培美曲塞主要以原型从肾排泄，肌酐清除率>45mL/min的患者使用无须进行剂量调整，由于肌酐清除率<45mL/min的患者人数研究尚不充分，因此这些患者不宜用培美曲塞(剂量减少推荐见用法用量)。骨髓抑制 培美曲塞可抑制骨髓功能，从而出现中性粒细胞减少，血小板减少和贫血;骨髓抑制是剂量限制毒性，根据上一疗程所见的ANC底点，血小板数和最大非血液毒性，减少下一疗程的剂量(剂量减少推荐见用法用量)。对叶酸和维生素B12补充的需要 使用培美曲塞的患者应补充叶酸和维生素B12以预防因给药药物引起的血液和胃肠毒性。在临床研究补充叶酸和维生素B12的患者全部毒性降低，3，4级血液和非血液毒性减少，如嗜中性细胞减少、热性嗜中性细胞减少、3，4级嗜中性细胞减少的感染等。
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