【批准文号】注册证号 H20080251
【中文名称】甲氨蝶呤注射液
【产品英文名称】Methotrexat“Ebewe”
【生产企业】Ebewe Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG
【功效主治】
1.抗肿瘤治疗，单独用于乳腺癌，妊娠性绒毛膜癌，恶性葡萄胎或葡萄胎; 2.抗肿瘤治疗(联合使用)急性白血病(特别是急性淋巴细胞性白血病或急性髓细胞性白血病)，Burkitts淋巴瘤，晚期淋巴肉瘤(Ⅲ和Ⅳ期，Peter氏阶段系统)和晚期蕈样真菌病; 3.鞘内注射治疗中枢神经系统转移癌(只能使用等渗制剂); 4.大剂量治疗单独用本品或与其它化疗药物联合应用治疗成骨肉瘤、急性白血病、支气管原癌和头颈部上皮癌。大剂量应用本品时，必须用甲酰四氢叶酸进行解救。甲酰四氢叶酸(叶酸)可与甲氨蝶呤竞争进入细胞内，在大剂量甲氨蝶呤应用时可保护正常细胞免受损害; 5.银屑病化疗:本品可用于治疗严重、已钙化性、对常规疗法不敏感的致残性银屑病，但因使用是有较大危险，应在经过活检及皮肤科医生确诊后使用。
【化学成分】
甲氨蝶呤 【化学名】L-(+)-N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基)苯甲酰基)谷氨酸 【结构式及分子式、分子量】分子式:C20H22N8O5 分子量:454.45
【药理作用】
密都锭(以下简称MTX)是一种叶酸拮抗剂，是具细胞毒性的抗代谢药。MTX主要作用于细胞分裂的“S”期。它可竞争性地抑制二氢叶酸还原酶的活性，阻止二氢叶酸转变为四氢叶酸。具有还原活性的叶酸衍生物对于C1单位的传递，嘌呤、嘧啶和氨基酸的合成都是必不可少的。MTX抑制细胞内四氢叶酸和叶酸衍生物的生成，使DNA、RND和蛋白质合成受到抑制而发挥细胞毒性作用。活性增殖的组织如肿瘤细胞、骨髓、胚胎细胞、粘膜上皮细胞对MTX较为敏感。肿瘤细胞增殖速度比正常组织快，因此MTX更能阻止肿瘤细胞生长而不会对正常组织造成不可逆的损害。毒理:MTX主要作用于增殖组织。生殖毒性:孕妇使用非中毒剂量的MTX，也可能引起畸胎或胎儿死亡。动物致癌试验证实MTX没有致癌的可能性。尽管曾有报道MTX可以引起动物体细胞和人骨髓细胞染色体的损害，但是这种损害是暂时的和可逆性的。使用MTX治疗的患者是否会增加致癌的危险性，目前尚未确定。
【药物相互作用】
使用MTX时，多种药物会与之相互作用(主要是药物动力学方面)。 -以下情况时MTX作用会增加:肾清除MTX作用受损时:如使用非类固醇抗炎药，水杨酸盐、磺胺类、丙磺舒、头孢菌素、青霉素、羟青霉素、对氨基马尿酸。通常影响肾小管分泌功能的药物都会对MTX排泄造成障碍，而使血液中MTX浓度增高。某些药物与血清蛋白结合引起的置换作用，可是血清中游离MTX浓度增高，这些药物包括:水杨酸盐、磺胺二甲基异恶唑、阿霉素、博莱霉素、环磷酰胺、苯妥英、巴比妥类、安定、四环素、氯霉素、口服降糖药(如氯磺丙脲、氨基比林衍生物)。长春花碱，羟苯磺胺等可增加MTX和MTX多谷氨酸盐在细胞内蓄积。 -以下情况时MTX作用会减弱:能抑制细胞摄入MTX的药物如皮质类固醇、L—天门冬酰胺酶、争光霉素、青霉素;增加二氢叶酸还原酶的浓度和增加细胞内嘌呤浓度;含有叶酸衍生物，尤其是叶酸成分的维生素;已知可增加肝毒性的药物不应与MTX同时使用。抗叶酸作用的药物如甲氧苄氨嘧啶可增加MTX的毒性。长期使用磺胺类药物、氯霉素、吡唑衍生物、消炎痛、大仑丁，会使骨髓抑制作用加剧。MTX能使香豆素衍生物分解减少，凝血酶时间延长，故可令口服抗促凝剂类香豆素作用增强。胃肠道给予阿昔洛韦同时椎管内使用MTX，有可能产生神经症状。 MTX可破坏接种的免疫反应，并可导致严重并发症，故MTX用药期间不得实行免疫接种。考虑到MTX可引起免疫抑制，对接种的反应需3—12个月才可恢复正常，因此，白血病病人使用MTX后至少三个月，才可接受生物接种。
【不良反应】溃疡性口腔炎、白细胞减少、恶心及腹部不适是常见不良反应。其他报告的症状有全身不适、非常疲倦、寒战发热、眩晕及对感染的抵抗力减低。不良反应的发生率及严重程度一般看来是剂量依赖性的。曾报告过各系统的不良反应。皮肤:红斑疹、搔痒、荨麻疹、对光敏感、皮肤脱色、脱发、鱼鳞癣、末梢血管扩张、痤疮、疖疮。在牛皮癣病人曾报告皮肤溃疡。血液:骨髓抑制、白细胞减少、血小板减少、贫血、球蛋白过低症，各部位的出血、败血症。消化系统:齿龈炎、喉炎、口腔炎、厌食、下泻、吐血、黑便、胃肠溃疡及出血、肠炎、肝毒性导致急性肝萎缩、坏死、脂肪变性、门脉周围纤维化或肝硬化。偶见甲氨蝶呤作用干肠粘膜而导致吸收不良或毒性巨结肠。泌尿生殖系统:肾功能不良、氮质血症、膀胱炎、血尿、卵子生成或精子生成不良、暂时性精子缺乏症、月经功能不良、不育、流产、胚胎缺损、严重肾病。肺脏系统:间质性肺炎、慢性间质性阻塞性肺病，呼吸困难、胸痛、低血氧症、死亡。中枢神经系统:头痛、嗜唾、视蒙、失语、偏瘫及惊劂均可发生，可能与动脉内插管的出血及合并症有关。惊厥、麻痹、格林巴利(Guillain-Barre)综合症及脑脊液压升高则见于鞘内注射之后。用低剂量后，偶有病人报告暂时性、敏锐的识别障碍、情绪改变及不常见的颅部感觉异常。对高剂量甲氨蝶呤静注于曾用脑脊髓照射过的病人曾报告有白质脑病。与应用甲氨蝶呤有关的或可归咎于它的其他反应，如代谢的改变、引起糖尿病。骨质疏松作用、组织细胞的异常改变及甚至猝死均曾报告过。
【禁忌症】
-对本药某一成分过敏者 -严重肝、肾功能损害(血清肌酸酐﹥2mg%时为禁忌症，1.5-2mg%时，剂量减至常用量的25%) -酗酒者 -造血系统疾病(骨髓再生障碍、白细胞减少、血小板减少、贫血) -感染 -口腔、胃肠道溃疡 -有新近的手术伤口需特别注意的是，本药会加重因使用高强度放射治疗，化疗，和/或长期使用可引起骨髓抑制的药物(如磺胺、氯霉素、吡唑衍生物、消炎痛、二苯乙内酰脲)的病人以及体质较弱、年龄小或老年病人的骨髓损害程度。风湿关节炎，寻常牛皮癣病人，以往如有严重肺部病史，应避免使用本药。如存在“第三空间”(如腹水、胸水、手术后伤口积液)，会造成MTX蓄积、毒性加强。怀孕及哺乳期严禁使用，MTX用药期前后，男女双方均须严格避孕。
【产品规格】5ml:0.5g
【用法用量】
MTX5mg，10mg和50mg可用肌注、静脉注射(推注或滴注)，动脉注射，椎管及心室内注射。 MTX500mg，1000mg和5000mg浓缩制剂在注射前根据治疗计划和输注时间，用葡萄糖、林格氏液或生理盐水稀释。MTX一般浓度掌握在1-2%较合适，(有文献报导治疗睾丸癌使用较高浓度)。 MTX输注液较稳定。在室温、见光或避光保存可以24小时以上。如输液时间较长，可用专用输液瓶。静脉注射剂量一般在100mg/m2以上。特殊情况可用原包装规格。每次输注均应新鲜配制灭菌的输注液，且专人专用。避免接触皮肤、粘膜。恶性肿瘤和血液肿瘤:化疗的剂量必须根据适应症，病人的身体状况和血象。一般而言，低剂量一单次用药<100mg/m2;中剂量一单次用药100mg-1000mg/m2;高剂量一单次用药1000mg/m2以上。用药剂量亦依治疗计划而定。下列使用剂量仅供参考:常规MTX治疗—不需CF解救; 15-20mg/m2(i.v.)每周二次; 30-50mg/m2(i.v)每周一次; 15mg/m2/天(i.v.，i.m.)连用5天，2-3周后重复用药。中剂量MTX治疗: 50-150mg/m2(i.v.)，不需CF解救，2-3周后重复用药。 240mg/m2(i.v.输注超过24小时)需用CF解救，4-7天后重复用药。 0.5-1.0g/m2(i.v.输注36-42小时以上);需CF解救，2-3周后重复用药。大剂量MTX治疗，需CF解救: 1-12g/m2(i.v.1-6小时，1-3周后重复用药。椎管内或心室内注射MTX，15mg/m2为大剂量。椎管内注射每2-3天一次，每次0.2-0.5mg/kg或8-12mg/m2;症状消失后，该为每周或每月间歇给药，直至脑脊液正常。椎管内预防性滴注最好每6-8周一次。对肾功能不全病人，应慎重考虑治疗的风险，必要时相应减少剂量。治疗严重的，难治性的顽固牛皮癣，包括关节性牛皮癣和其它自身免疫性疾病:常用10-25mgMTX每周一次，剂量依病人状况而定。难治性风湿性关节炎的治疗:首次用药5-15mg肌肉内注射，每周一次。以后每周可递增5mg至25mg(最大剂量)。
【贮藏方法】
不超过25℃室温贮存。避免光照。
【注意事项】
MTX的治疗只可由合资格的化疗科医生在医院内实施。MTX治疗合并使用非类固醇类抗炎药时，须配合特殊的护理。严重副作用甚至大剂量MTX化疗后致死病例已有报道。酒精类饮品，即使少量亦应避免。应告知病人可能的副作用。须严格掌握禁忌症和预防措施，防止在个别情况下可能出现的严重、致死毒性反应。 MTX血清浓度: ●MTX给药后24小时，10-5mol/l1-2倍以上; ●MTX给药后48小时;10-6mol/l两倍; ●MTX给药后72小时，10-7mol/l 出现骨髓抑制、粘膜炎时显示可能中毒，此时需长时间，连续使用CF解救。肾功能不全者，MTX用量相应减少。大剂量使用MTX，肌酐清除率至少应是正常值的75%(50ml/min/m2，90ml/min)。肌酐清除率在正常值50%以下(<35ml/min/m2，<60ml/min)时，除非每日检测血清肌酐和MTX浓度及CF救援，直至MTX血清浓度减至10-7mol/l，否则MTX中剂量化疗不应实施。 MTX常规治疗期间，若血清肌酐值在1.2-2mg/dl间，MTX用量应减半，若高于2mg/dl，则考虑停药。中或高剂MTX化疗前需配备: -为随后解救治疗准备充足的CF; -有迅速测定血清MTX水平的条件; -血液透析的条件; -自身骨髓储备，血液、白细胞和血小板的储备。检查与安全措施: MTX除可使肝肾功能受损外，也可令造血系统损害。因此应作肝、肾功能检查，全血计数。用MTX治疗风湿性关节炎前，有肝病的患者应做肝穿刺检查。本药妊娠期忌用。为防止MTX及其代谢物肾内沉积及高尿酸血症的发生，MTX使用前24小时及使用后24小时需输注碳酸氢钠注射液(20-25mmol/l，24小时总量31/m2。)以碱化尿液。必要时可用乙酰唑胺150-220mg/m2╱天或别嘌醇8mg/kg╱天。如尿pH值<7时，禁止使用高或中剂量MTX。尿液的碱化须在MTX给药后首24小时内完成，pH>6.8重复上述尿液碱化措施。停止MTX给药后24，48，72小时须立即检测血清MTX水平，并以此作毒性指标及CF解救依据。椎管内给药期间，相应副作用会出现。应仔细检查病人，尤其注意口腔、咽、喉粘膜变化，定期检查白细胞与血小板(每日一次至每周三次)，全血计数(每周一次)和肝、肾功能检查。白细胞严重减少时，要注意感染可能发生。一旦感染出现时，要停止MTX治疗并需相应抗菌治疗。对一些严重的、有骨髓抑制的病人，必要时考虑输血，输注白细胞和血小板。使用MTX期间，绝对避免怀孕。因为MTX可能对胚胎有毒性和致畸作用。治疗后欲想怀孕须事先进行遗传学咨询。 MTX有可能影响注意力集中，驾驶及机械操作能力。亚叶酸钙对MTX有特异的中和毒性作用。对MTX用药者的护理与其它抗代谢药同。孕妇须避免接触MTX。胸膜积液或腹水的病人应在MTX治疗前进行适当的引流，或中止MTX治疗。鞘内或心室内给药，推荐使用最大浓度5mg/ml。
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