克山病的病因目前尚不清楚，可分微生物地球化学病因和生物病因。生物病因学说认为，克山病可能是由病毒、尤其是肠道病毒感染或食物真菌毒素中毒引起。 迄今尚未阐明。根据各地进行的大量研究，可能与水土、营养、感染等因素有关。
克山病的病因目前尚不清楚，可分微生物地球化学病因和生物病因。克山病全部发生在低硒地带，患者头发和血液中的硒明显低于非病区居民，而口服亚硒酸钠可以预防克山病的发生，说明硒与克山病的发生有关。但鉴于病区虽然普遍低硒，而发病仅占居民的一小部分，且缺硒不能解释克山病的年度和季节多发，所以还应考虑克山病的发生除低硒外尚有多种其他因素参与的可能。
生物病因学说认为，克山病可能是由病毒、尤其是肠道病毒感染或食物真菌毒素中毒引起。 迄今尚未阐明。根据各地进行的大量研究，可能与水土、营养、感染等因素有关。
(一)水土和营养因素 据调查本病有明显的地区性，病区的土壤、水质和粮食中缺乏某些人体需要的微量元素如硒、钼、镁等或有关的营养物质，从而干扰了心肌代谢，引起心肌或损伤而罹病。
中国科学院克山病防治组进行了病区和非病区内外环境中硒的测定，发现病区的水和粮食中硒含量明显降低，病区人群的血硒和头发硒含量亦低。并调查，从水土含硒量低的病区到相邻的水土含硒较高地区，发现其粮食中硒的含量升高，本病亦减少。
多年来研究发现缺硒可使一些动物发生心肌病变，并致细胞免疫及机体免疫功能下降，表现为抗体生成减少，对抗原反应降低，吞噬能力下降。适量的硒对缺硒造成的心肌损害有明显保护作用及抗氧化能力。且可改善机体抗感染的能力。硒又是谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-px)的一个组成成份，该酶的主要作用是还原脂质过氧化物，清除氧自由基从而保护了细胞膜的完整性，低硒可使GSH-px活性降低，造成心肌膜系统损伤。近年研究尚发现亚硝酸钠可使低硒机体心肌谷胱甘肽过氧化物酶活性明显下降，补充硒或维生素E可保护此酶活力，提示除低硒外亚硝酸盐过多及维生素E缺乏可能参与了克山病发病环节。硒缺乏实验动物的心肌标本作电镜和细胞化学检查(细胞色素氧化酶、酸性磷酸酶和Ca2+ATP酶)，显示心肌膜呈不同程度损伤;心肌氧化磷酸化障碍，氧利用低，ATP合成减少。细胞器内ATP依存在钙的调节运转异常，导致细胞器和收缩成分一系列改变。
近年有研究报告，低镁(红细胞及血浆中镁含量显着降低)，亦可能是本病病因之一，并提出镁治疗本病及其心律失常之必要性。
(二)感染 有人认为本病为感染所引起，特别是嗜心肌病毒感染，如柯萨奇病毒、埃可病毒等引起的心肌炎或感染过敏性心肌炎或霉菌毒素引起中毒性心肌炎等。目前对感染在克山病病因中的作用尚待进一步研究。亦有人认为病毒感染与病区水土、营养因素有协同作用而致病。
总之，本病病因未完全明确，可能在低硒的基础上，各种综合因素参与相互作用而致病。
